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鼻部皮肤恶性肿瘤


疾病名称:   鼻部皮肤恶性肿瘤
疾病编码:   173.303
归属系统:   恶性肿瘤
药疗方案:   一、抗肿瘤药物分类及常用药物简介 (一)烷化剂 烷化剂具有良好的抗癌活性。它能同肿瘤细胞中的核酸,蛋白质及肽的亲核区域作用,以烷基取代亲核基团的氢原子。烷化的主要作用部位在DNA。烷化剂能产生很强的致畸、致癌、致突变作用。 常用的烷化剂药物有:氮芥(chlormethine,HN2),苯丁酸氮芥(chlorambucil,瘤可宁),甘磷酰芥(glyciphosphoramide,M25),环磷酰胺(cyclophosphamide,CTX),甲酰溶肉瘤素(N-formyl sarcolysin,N-甲),美法仑(melphalan,米尔法兰,L-PAM),异环磷酰胺(ifosfamide,IFO),卡莫司丁(carmaustine,BCNU,卡氮芥),洛莫司汀(1omustine,CCNU,环己亚硝脲),司莫司汀(semustine,Me-CCNU,甲环亚硝腮),消卡芥(nitrocaphane,AT-1258,消瘤芥),六甲嘧胺(hexamethylmelamine,HMM),噻替派(thiotepa TSPA),白消安(busulfan,BUS,马利兰)等。 1.环磷酰胺(CTX)本品是氮芥与磷酰胺基结合的化合物,体外无活性。进入机体后,先在肝内经微粒体酶活化变成有活性的作用型,因此肝功能不全者疗效差,本药抗癌谱广,化疗指数高,与其他烷化剂和抗代谢药无交叉抗药性,是联合化疗的重要组成药。水溶液不稳定配成溶液后存放不得超过2~3小时,并应在32℃以下避光保存。CTX用法:口服:100mg/(m2?d),一次服,静注400~600mg/(m2?wk),总量一般8.0克为一疗程。 2.卡氮芥(BCNU),环己亚硝脲(CCNU)等亚硝腮类化合物对DNA产生烷化和氨甲酰化反应,类细胞毒作用,引起DNA断裂或交联。该类药脂溶性强,容易通过血脑屏障,脑脊液浓度约为血浓度的50%,常用于治疗脑肿瘤或预防脑转移病例。该药易存于骨髓脂肪组织中,对骨髓有延迟毒性,白细胞,血小板常在用药后3~5周达最低值,应特别注意。对恶性淋巴瘤,胃肠道肿瘤,肺癌等有效。BCNU用法:常用剂量为100mg/(m2?d),连用2~3天,或200mg/m2一次,每6~8周一次本品用生理盐水或5%葡萄糖液200毫升静脉滴注。 3.异环磷酰胺(IFO) 是环磷酰胺的同分异构体,体外实验及动物实验治疗提示,异环磷酰胺比环磷酰胺具有较高的治疗活性及较低的毒性。由于其泌尿系统毒性曾限制了它的使用;自合成了尿路保护剂美司钠(mesna)以后已经广泛用于临床。在临床上对肺癌,淋巴瘤,肉瘤及其他肿瘤均有良好疗效。用法:单药IFO 2.5mg/m2溶于林格氏液(或N.S)500~1000ml中,静滴3~4小时,每日一次,连续5天,配Mesna400mg溶于N.S.2~4ml中,在给IFO的同时及之后的第4、8小时小壶中冲人。主要毒副反应为骨髓抑制,还有一定的神经毒性如头晕、嗜睡、失眠、失定向力等。 (二)抗代谢物 这是一类天然代谢物的结构相似物,但不具有正常代谢物的功能,从而抑制机体内一些活性物质(主要是核酸和蛋白质)的合成和利用,抑制细胞生长。抗代谢物的作用机制各不相同,但均系作用于细胞增殖周期中某一特定时相,放属细胞周期特异性抗癌药。 1.抗叶酸抗代谢物 叶酸是体内重要的中间代谢物,其合成或利用受阻,将影响嘌吟胸腺嘧啶及某些氨基酸的合成。常用药有甲氨蝶呤(methotrexate MTX)。MTX是一种二氢叶酸还原酶抑制剂,阻止二氢叶酸转化为四氢叶酸,从而导致DNA,RNA及蛋白质的合成受阻,此外,还原型叶酸(四氢叶酸,甲酰四氢叶酸)是四氢叶酸的类似物,进人体内以后可转为亚甲基四氢叶酸,它们可以从旁路越过MTX所阻断的代谢途径,使受MTX损伤的细胞得到解救,提高机体耐受性。还原型叶酸解救术,在成骨肉瘤等的大剂量MTX 8~12g/m2静脉点滴,治疗后24小时用四氢叶酸钙方法已解救得到广泛应用,后者用量是:10~15mg/m2,静脉注射或肌注每六小时一次连用10~12次治疗。MTX主要用于小儿急性淋巴细胞性白血病的维持治疗;对恶性淋巴瘤,乳腺癌,膀肮癌等也有一定疗效。常见的毒副作用为胃肠道毒性和骨髓抑制,大剂量可致肾毒性,可采用碱化尿液的方法预防。 2.嘧啶类抗代谢物 嘧啶碱基,包括脲嘧啶,胸腺嘧啶和胞嘧啶,都是合成DNA和RNA的重要前体。某些嘧啶的结构类似物,可干扰正常代谢途径,杀灭肿瘤细胞,常用的有氟尿嘧啶(fluorouracil,5-Fu),替加氟(tegafur,FT-207,喃氟啶),脱氧氟尿甙 (doxifluridine,氟铁龙)等。 (1)5-Fu:通过尿嘧啶转运系统进入细胞后,需经激活才能干扰核酸代谢,产生细胞毒作用。连续静滴给药,其代谢速度更快,毒性降低,并因维持恒定的血浓度而增强抗癌活性,该药有较广的抗瘤谱,主要用于胃肠道肿瘤,乳腺癌,头颈部肿瘤及卵巢癌等。5-Fu用法:500mg/(m2?d)×5或每周l~2次总重可达5~7克。 (2)脱氧氟脲甙:通过体内嘧啶核苷磷酸化酶作用转化为5-Fu,由于肿瘤细胞内嘧啶核苷磷酸化酶水平较高,在肿瘤组织中可获得更高的5-Fu浓度,因此具有选择性抗肿瘤效果,用法0.8~1.2g/d,分3~4次口服,连服四周为一疗程。 (3)喃氟啶(FT-207):是氟尿嘧啶的衍生物,需要经体内肝微粒体药晦活化成5-Fu而发挥抗肿瘤活性,口服吸收良好,用量0.8~1.0g/d,分3~4次服。 3.嘌呤类抗代谢物具有对抗嘌呤代谢的作用,能阻断次黄嘌呤转变为腺嘌呤核苷酸及鸟嘌呤核苷酸,因而妨碍核苷酸的生物合成。常用的有6-巯嘌呤(mercaptop-urine 6-MP),6-硫鸟嘌呤(6-thioguanine 6-TG)。6-MP起效慢,主要用于急性淋巴细胞白血病的维持治疗,大剂量6-MP可治疗绒癌。6-TG对各种类型急性白血病均有较好的疗效。6-MP用法:白血病成人150mg/(m2?d),连用10~14天,小儿75mg/(m2?d)连用7天,必须根据血象改变调整剂量。绒毛膜上皮癌,6.0~6.5mg/(kg?d)分两次服,连用10天。 4.胞苷类抗代谢物有阿糖胞苷(cytarabine Ara-C),环胞苷(cyclocytidine CCY,Cyclo-C),临床用于治疗急眨粒细胞性白血病,急性淋巴细胞性白血病及恶性淋巴瘤。Ara-C用法:100~200mg/(m2?d),分两次肌注或静注,连用7天。 (三)抗肿瘤抗生素 抗肿瘤抗生素是由微生物产生的具有抗肿瘤活性的化学物质,在肿瘤化疗中占据重要地位。抗肿瘤抗生素的作用机制各异。主要作用于遗传信息传递的不同环节甚至生物大分子本身。从而抑制DNA、RNA和蛋白质的生物合成。该类药大多为周期非特异性抗肿瘤药。常用的有放线菌素D(dactinolmycin,ACD,又称更生霉素),丝裂霉素(mitomycin MMC),光辉霉素(miramycin MTH),阿霉素(ADM),柔红霉素(DRN),阿克拉霉素(ACM—A),米托蒽醌(MTZ)等。 1.阿霉素(adriamycin,doxorubicin ADM)与柔红霉素(daunorubicin DRN)作用机制主要是使药物与DNA形成牢固的复合物,从而破坏DNA的模板功能,继而抑制DNA和RNA的合成,ADM和DRN都是细胞周期非特异性药物,该药主要在肝脏代谢经胆汁排出,代谢产物脱氧配基可能与心脏毒性有关。主要毒副作用为心脏毒性和骨髓抑制,消化道反应和脱发等。ADM用法:静脉给药:单用40~60mg/m2,联合用药20~30mg/m2每三周一次,或20mg/(m2?wk)总剂量不宜超过450~550mg/m2。 表阿霉素(epirubicin,EPI)是ADM的立体异构体,实验表明当表阿霉素采取与阿霉素相近的给药剂量和给药方式时,其抗瘤谱也与阿霉素相近,但治疗指数要高,对血液系统及心肌的毒性低于阿霉素。表阿霉素用法:单用剂量75~90mg/(m2?d)静注,一次,或40~50mg/(m2?d)静注,连续二天,三周后重复使用,累积剂量不负超过900~1000mg/m2,如既往应用过ADM则总量应控制在800mg/m2以下。 吡柔比星(吡喃阿霉素THP-doxorubicin简称THP-ADM):为一半合成蒽环类药物,是在阿霉素的氨基糖部分第4位增加四氯吡喃基。临床研究表明THP-ADM体内外抗瘤作用等同或优于ADM,而心肌毒性,消化道反应,脱发发生率均很低。THP用法35~50mg/m2静注,3~4周后重复,或20mg/m2每周一次,每支THP加入10ml 5%葡萄糖注射液或注射用水溶解,不宜用生理盐水作为溶剂。 以上药物用于治疗急性白血病,恶性淋巴瘤,亦用于各种实体瘤包括乳腺癌,膀耽癌,肺癌,卵巢癌等。 2.阿克拉霉素A(aclacinomycin A,ACM,又称安乐霉素) 为一种新的第2代蒽环类抗生素,主要抑制RNA合成,对Gl-S期和S-G2晚期细胞最敏感,抗瘤活性与柔红霉素相当,略次于阿霉素,临床应用于治疗急性白血病,恶性淋巴瘤等。常用剂量为20mg静滴7~10天。主要毒副作用为骨髓抑制,胃肠道反应,心脏毒性明显低于阿霉素。 3.米托蒽醌(mitoxantrone MTZ)是全合成的化合物,但在结构上与恿酮类化合物接近,动物实验证明米托恿酪的抗肿瘤活性优于ADM,其作用机制可能是嵌入DNA并与其结合而引起细胞损伤,该药心脏毒性小,剂量限制性毒性为骨髓抑制。对晚期乳腺癌疗效最好,对急性白血病,恶性淋巴瘤作用也明显。常用剂量,单用14mg/m2,联用10mg/m2,溶于生理盐水或5%葡萄糖液中滴注,时间不少于30分钟,每3~4周一次。对用过ADM的病人累积剂量不宜超过100mg/m2。 4.博来霉素(b1eomycin BLM,又名争光霉素)是糖肤类抗肿瘤抗生素的代表化合物,是含有13种组分的复合物,国产的同类化合物是平阳霉素(pingyangmycin)为单一组分A5。博来霉素的主要作用机制是引起DNA的单、双链断裂,但不导致RNA链断裂。为周期非特异性药物。对骨髓及免疫功能影响较小,而对肺及皮肤毒性最大,本药对鳞状上皮癌(口腔,头颈部,食管,阴茎,宫颈等)及淋巴瘤和睾丸癌等有效。用法:静脉注射,用生理盐水或5%葡萄糖液5~20ml溶解本品,作缓慢的静脉注射,8mg一次,每日或每周一次。一个疗程总剂为240mg。胸腔或腹腔注射30—60mg用50~100ml 注射用水溶解,通过吸引针或导管滴入胸腹腔。其主要副作用是可能引起肺炎样病变和肺纤维化。 (四)抗肿瘤植物药 以植物或中草药为来源具有抗肿瘤作用的药物归入此类,常用的有长春碱(vinblastine VLB,长春花碱),长春新碱(vincristine,VCR),长春地辛(vindesine VDS,西艾克),依托泊甙(etoposide,Vp-16 ,鬼臼乙叉甙),替尼泊甙(teniposide,VM-26,威猛,鬼臼噻吩甙),经喜树碱(hydroxycamptothecin,HCPT),紫杉醇(taxol,泰素)等。 1.VDS 是长春花碱的半合成衍生物,抗瘤谱广,其作用机制及药代动力学特点与其他长春生物碱相似,本品的主要毒副作用为骨髓抑制,胃肠道反应,神经毒性,但血液学毒性较VLB轻,神经毒性较VCR轻。联合化疗常用剂量为2.5~3mg/m2,可作为治疗非小细胞肺癌,乳腺癌及食管癌的一线药物,恶性淋巴瘤,卵巢癌,急性淋巴细胞性白血病的二线药物。 2.鬼臼乙叉甙(Vp-16)是一半合成的鬼臼毒的成类化合物,可与微管蛋白结合抑制其聚合,有抗有丝分裂作用,为细胞周期特异性药物。试验证明它与顺铂,阿霉素及长春酰胺有协同作用,可通过血脑屏障进入脑组织,其浓度为血浆浓度的10%。此药可口服给药,给药剂量应为静脉注射量的2~5倍,主要用于治疗急性白血病,非霍奇金淋巴瘤,小细胞肺癌,其疗效较好。对辜九恶性肿瘤,绒癌,乳腺癌和卵巢癌也有效。静脉用量为60~100mg/m2加生理盐水静滴,连用3~5天;主要毒副作用为骨髓抑制,消化道反应和脱发等。 3.鬼臼噻吩甙(VM~26,威猛)也是鬼臼毒的半合成衍生物。其临床用途及毒性基本上与Vp-16相近,但药代动力学上稍有差别,静脉注射后在脑脊液中浓度还不到血浆浓度的1%,但在脑原发肿瘤和脑转移瘤中可测得较高浓度,本品对DNA双链的断裂作用比Vp-16强5倍,单药治疗每个周期总剂量为300mg/m2,在3~5天期间给予,联合用药中应适当减量。 4.喜树及喜树碱类化合物喜树是我国特有植物,以其根皮及种子中提取的喜树碱(cgnptothecin)具有明显抗肿瘤作用,对DNA拓朴异构酶I有明显抑制作用,因而干扰DNA的复制。经基喜树碱(Hm)是活性最大的喜树碱衍生物。临床用于治疗原发性肝癌,胃癌及头颈部肿瘤,常用量为6~8mg/m2静注每日一次或10~20mg/m2静注每周两次,主要毒副作用为泌尿道刺激症状及胃肠道反应,骨髓抑制及脱发等,肾功能不全者禁用。 5.紫杉醇(taxol,泰素)是一种具有复杂的二萜类化学结构的新抗肿瘤药,作用机制独特,它不抑制微管蛋白的聚合。反而促进微管聚合,紫杉醇对顺铂抗药的卵巢癌,晚期乳腺癌及黑色素瘤有突出的疗效,对非小细胞肺癌也有明显疗效。用法,单用一般为135~200mg/m2用生理盐水或5%葡萄糖液稀释至浓度0.3~1.2mg/ml后静滴3小时,联合用药为135~175mg/m2,3~4周重复。常见的毒副作用为粒细胞减少,心动过缓及脱发。过敏反应是该药的主要毒性之一,临床表现为I型过敏反应。用紫杉醇前12小时和6小时,用地塞米松20mg口服,苯海拉明50mg于紫杉醇给药前半小时静注,西米替丁300mg或雷尼替丁500mg于紫杉醇给药前半小时静注,均可预防或减轻过敏反应发生。 (五)激素类 与细胞毒素抗肿瘤药物不同,激素不是直接杀伤肿瘤细胞,而是通过改变体内激素环境,对特定的肿瘤发挥抑制生长的作用。 1.雄激素类有丙酸睾丸酮,甲基睾丸酮,氟轻甲睾酮,苯丙酸诺龙。 2.抗雄激素类氟硝丁酰胺(flutamide,商品名缓退瘤)为强力非舀体抗雄激素类药,可特异性地与前列腺上的激素受体结合,抑制二氢辜九酮与这些受体结合阻止其起作用。适用于治疗前列腺癌,常用量为250mg,每日三次。不良反应有乳房增大、血清转氨酶可见升高,停药常可恢复,偶见恶心、呕吐,轻度腹泻。 3.雌激素类有乙烯雌粉,雌二醇,炔雌醇等。 4.雌激素受体阻断剂及抑制雌激素合成的药物。 (1)三苯氧胺(tamoxifen,他莫昔芬,TAM):为非舀体抗雌激素药,可与细胞内雌激素受体(ER)结合,从而在靶组织中阻断雌激素的作用,与受体形成的结合物在细胞核内减低拉酸合成,可减低乳癌等细胞的增殖及更新。常用量为20~40mg/d。不良反应有恶心、呕吐,偶见白细胞减少。 (2)氨基导眠能(aminoglutethimide,AG):可阻止肾上腺皮质中4个系统(即孕激素,肾上腺皮质激素,雄激素及雌激素类)的合成,从而起到药物肾上腺切除作用,主要用于晚期乳腺癌,尤其有骨转移者,同时应补充适量的皮质激素。常用量为每次250mg,每日2次,两周后改为每日3~4次。不良反应可引起嗜睡,眼球震颤,眩晕,共济失调等神经症状。 5.孕酮类 乙酸羟甲孕酮(medroxyprogesterone acetate MPA甲孕酮)对肿瘤病人的恶液质,疼痛有一定的治疗效果。在合用化疗时对骨髓有一定的保护作用。主要用于乳腺癌,子宫内膜癌、肾癌及前列腺癌。治疗剂量500mg每日二次,改善晚期肿瘤病人的恶液质为500mg,每天一次,不良反应与其他孕酮类药物相似。 6.肾上腺皮质激素 泼尼松,地塞米松等激素抗肿瘤作用的精确方式尚不清楚。主要用于淋巴细胞性白血病,多发性骨髓瘤和恶性淋巴瘤以及作为抗肿瘤的辅助治疗,如改善毒血症状,增进食欲,改善全身症状,减少脑转移的脑水肿等。 (六)杂类 凡不属于上述各类的药物或抗肿瘤机制尚不明了的归在其中。有L-门冬酰胺酶L_asparaginase ASP),丙卡巴阱(甲基苄肼procarbazine PCB,PCZ),达卡巴嗪(氨烯咪胺,dacarbazine DTIC),羟基脲(hydroxyurea,HU),顺铂(顺氯氨铂cisplatinum diamine,DDP)和卡铂(carboplatin CBP)等。 1.顺氯氨铂(DDP) 是一种无机化合物,以铂原子为中心顺式围以氯和氢原子组成,是一种金属整合物。具有抗癌谱广的特点,体内实验结果表明能抑制哺乳动物细胞DNA,RNA和蛋白质的代谢。它和烷化剂,抗代谢类,植物类抗癌药物合并使用有协同作用。广泛用于临床,为治疗非精原细胞性辜九肿瘤迄今最有效的药物;对晚期卵巢癌、头颈部鳞癌、肺癌、膀肮癌、前列腺癌等也有肯定疗效。顺铂以腹腔或静脉注射疗效最好。常用量为20mg/m2,每日一次连用5天或100mg/m2一次,每3~4周重复。该药的毒副作用为肾功能损伤,特别是对肾近曲小管的损伤是剂量限制性毒性,表现为血清尿素氮升高及肌酐廓清率降低,胃肠反应最为多见,恶心及呕吐的发生率接近100%。对造血机能可引起中等程度的抑制作用,还可引起高频失听,表现为耳鸣,耳痛,甚至致全聋。在用顺铂40~75mg/m2前2~4小时便尿量至少保持100ml/小时,可降低毒性,若顺铂剂量更高,则需更强烈的水化,措施如下: 第一天:①5%葡萄糖盐水1000ml+15%氯化钾10ml静滴;②生理盐水500ml静滴;③生理盐水200ml+顺铂100mg/m2静滴;④20%甘露醇250ml静滴(快速);⑤10%葡萄糖液l000ml十15%氯化钾10ml静滴,速尿20mg静注。 第二天:①10%葡萄糖液1000ml+15%氯化钾10ml静滴;②速尿20mg静注;③5%葡萄糖盐水1000ml静滴。 第三天:①10%葡萄糖液l000ml+15%氯化钾10ml静滴;②5%葡萄糖盐水1000ml静滴。 2.卡铂(carboplatin,CBP)为第二代铂类化合物,其作用机制习顷铂相同,但对肾,耳和神经系统,消化道反应明显较低。临床应用不必水化,也较少引起呕吐,但骨髓抑制较顺铂强,表现为血小板及白细胞减少,常用量为300mg/m2,静滴每三周一次。 二、治疗计划与方法 (一)确定使用抗肿瘤药物治疗计划 首先应根据患者的机能状况,包括一般健康状况,是否同时患有其他全身性疾病和患者的重要脏器的机能状况,肿瘤病理类型,临床分期和发展趋向;其次是确定治疗目的是根治性,姑息性还是辅助化疗;再者充分掌握使用药物的作用原理及特点等来制定治疗计划,并对药物剂量,给药途径,疗程加以确定,即从患者,肿瘤,药物三方面的具体情况以及它们的相互关系来制定其治疗计划。 (二)选用公认治疗方案 目前临床使用的化疗方案甚多,最好选用经过临床试验和治疗实践,为多数学者所公认的治疗方案,这些方案并非长期固定不变,因此医务人员应注意新的研究动态,和治疗期中患者的反应,随时调整。 (三)联合化疗 在选用化疗时,尽量使用多种药物的联合化疗。联合化疗方案的组成,应考虑以下几项原则: 1.构成联合化疗方案的各药,应该是单独使用证明对该种肿瘤有效者; 2.应尽量选择几种作用机制,作用时相不同的药物组成联合化疗方案,以便更好地发挥协同作用; 3.应尽量选择毒性类型不同的药物联合以免重复毒性相加。 4.最重要的是,所设计的联合化疗方案应严密州临床试验证明其使用价值者。 (四)选择拾当给药途径为了提高疗效,减轻毒副作用,注意给药途径的选择,如采用胸,腹腔内给药,动脉内灌注等方法,以提高肿瘤内药物浓度,降低系统循环中的血浓度,又如5-Fu的静脉滴注的疗效比推注的好。 (五)给药顺序联合用药中,药物给予的顺序也是重要的,体外研究表明5-Fu→MTX方式可导致拮抗或失效。经MTX用药后l~24小时再用5-Fu则可产生协同的抗癌效果。 (六)联合化疗疗程的决定根据肿瘤和正常细胞动力学的知识以及临床实践经验,认识到肿瘤发展的决慢与化疗疗程的长短有明显的关系。常用的方法有: 1.短期连续疗程体积倍增时间短的肿瘤如绒毛膜癌,急性淋巴细胞白血病,小细胞肺癌,又如一些倍增时间不太短的恶性淋巴肿瘤,均适于采用强力短期连续疗程的化疗,一般用药时间7~14天为一疗程,间隔2~3周后给予第二疗程;共用六个疗程。 2.长期间隔疗程动物实验发现,在一个增殖周期内反复应用2~3次化疗,其疗效明显增强,如体积倍增时间长,发展缓慢的肿瘤,大部分实体瘤,如胃癌,结肠癌等可采用此种长疗程方案,一般4~10天化疗一次,治疗4~6次为一疗程,每次疗程的间隔可以在一月以上。

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